Antitrombotisk behandling vid kranskärlssjukdom

ASA (Trombyl, Bamyl)

Hämmar trombocytaggregationen via inhibering av cyklooxygenas-1 (COX-1).

Indikation

Akut och kronisk kranskärlssjukdom. Cerebrovaskulär sjukdom. Perifer kärlsjukdom.

Kontraindikation

Överkänslighet, aktivt ulcus, trombocytopeni, levercirros.

Försiktighet vid tillstånd med förhöjd blödningsrisk listade under rubrik Inledning, extra viktigt att beakta ulcussjukdom.

Dosering

Laddningsdos 300-500 mg (gärna löslig). Underhållsdos 75 mg x 1. Överväg protonpumpshämmare om känd risk för magblödning.

Anmärkning

Vid äkta ASA-allergi ges P2Y12-hämmare istället, vid AKS ticagrelor eller prasugrel (om PCI utförts) och vid kronisk kranskärlssjukdom i första hand clopidogrel. Kan oftast behållas vid kirurgiska ingrepp.

Clopidogrel (Plavix)

Hämmar P2Y12-receptorn som binder ADP på trombocyterna. Prodrug som metaboliseras i levern i två steg till sin aktiva form, mest betydelsefullt är enzymet CYP2C19. På grund av olika aktivitet av CYP2C19 varierar responsen på clopidogrel mellan olika individer.

Indikation

Akut och kronisk kranskärlssjukdom. Cerebrovaskulär sjukdom. Perifer kärlsjukdom.

Kontraindikation

Överkänslighet, aktiv blödning, uttalat nedsatt leverfunktion.

Försiktighet vid tillstånd med förhöjd blödningsrisk listade under rubrik Inledning ovan.

Dosering

Laddningsdosdos 600 mg inför primär PCI eller vid AKS inför planerad PCI, då om möjligt i god tid (3-6 timmar före koronarangiografi/PCI). Laddningsdos 300 mg ges vid trombolys. Underhållsdos 75 mg x 1.

Behandlingstid

Standard 12 månader vid AKS och 6 månader efter PCI vid kronisk kranskärlssjukdom, men kan individualiseras, se rubrik DAPT efter AKS eller PCI.

Anmärkning

Bör utsättas 5 dagar före CABG eller annan kirurgi. Mest studerad, och förstahandsval vid kombinationsbehandling med antikoagulantia.

Ticagrelor (Brilique)

Hämmar P2Y12-receptorn som binder ADP på trombocyterna. Ger snabbare, mer uttalad och förutsägbar trombocythämmande effekt (oberoende av leverenzymet CYP2C19) jämfört med clopidogrel.

Indikation

AKS oavsett behandlingsregim. Förlängd DAPT vid kronisk kranskärlssjukdom (12 månader efter AKS).

Kontraindikation

Överkänslighet. Tidigare intrakraniell blödning. Pågående ulcussjukdom eller annan allvarlig pågående blödning. Uttalat nedsatt leverfunktion. Samtidig behandling med starka CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol, flukonazol, klaritromycin, erytromycin, amprenavir och aprepitant).

Försiktighet vid tillstånd med förhöjd blödningsrisk listade under rubrik Inledning ovan. Hög ålder (>85 år). Samtidig peroral antikoagulantiabehandling (OAK). Giktartrit eller urikemi. Samtidig behandling med måttliga CYP3A4-hämmare (t.ex. diltiazem, verapamil).

Dosering

Laddningsdos 180 mg (kan tuggas/krossas för snabbare effekt). Underhållsdos 90 mg x 2 (tidigast 8 timmar efter bolusdos). Vid förlängd DAPT är dosen 60 mg x 2.

Behandlingstid

Standard 12 månader efter AKS, men kan individualiseras, se rubrik DAPT efter AKS eller PCI.

Anmärkning

Bör utsättas minst 3 dagar före subakut CABG och 5 dagar före elektiv kirurgi. Vid behov av andra operativa ingrepp (t.ex. pacemaker-implantation i samband med hjärtinfarkt) rekommenderas minst 2 dygns uppehåll med ticagrelor, alternativt skifte till clopidogrel.

Viss evidens vid kombinationsbehandling med antikoagulantia (men då utan tillägg av ASA).

Dyspné är en vanlig biverkan. Viktigt att beakta compliance och informera patienten om betydelsen av följsamhet till behandlingen (2-dos), särskilt i samband med utskrivning efter hjärtinfarkt och PCI.

Prasugrel (Efient)

Hämmar P2Y12-receptorn som binder ADP på trombocyterna. Prodrug som metaboliseras i levern i ett steg till sin aktiva form men är ej beroende av CYP2C19. Ger snabbare, mer uttalad och förutsägbar trombocythämmande effekt jämfört med clopidogrel.

Indikation

AKS, för patienter som genomgår PCI. Vid NSTEMI eller instabil kranskärlssjukdom ska prasugrel inte ges före diagnostisk koronarangio. Vid STEMI kan man förbehandla med prasugrel på samma sätt som med ticagrelor.

Kontraindikation

Överkänslighet. Tidigare intrakraniell blödning. Pågående ulcussjukdom eller annan allvarlig pågående blödning. Uttalat nedsatt leverfunktion. Tidigare TIA eller iscemisk stroke.

Försiktighet vid tillstånd med förhöjd blödningsrisk listade under rubrik Inledning ovan. Vid ålder >75 år eller kroppsvikt <60 kg ska prasugrel endast ges efter individuell nytta/risk-värdering och underhållsdosen ska reduceras till 5 mg x 1.

Dosering

Laddningsdos 60 mg. Underhållsdos 10 mg x 1, alternativt 5 mg x 1, se ovan.

Behandlingstid

Standard 12 månader efter AKS, men kan individualiseras, se rubrik DAPT efter AKS eller PCI.

Anmärkning

Prasugrel bör utsättas 7 dagar före CABG eller annan kirurgi. Begränsad evidens vid kombinationsbehandling med antikoagulantia (OAK).

Cangrelor (Kengrexal)

Hämmar P2Y12-receptorn som binder ADP på trombocyterna.

Indikation

Vid PCI om ingen P2Y12-hämmare givits eller vid tillstånd där oral behandling ej är möjlig (hjärtstopp, kardiogen chock). Vid STEMI där oral behandling givits kort innan angio och/eller misstanke om fördröjd effekt finns, eller då omedelbar trombocythämmande effekt önskas.

Inför CABG eller annan kirurgi om man ej vill ha avbrott i P2Y12-behandling, ”bridge-to-CABG”.

Specialfall efter PCI vid mycket hög blödningsrisk eller vid andra tillstånd då oral behandling ej är möjlig.

Kontraindikation

Aktiv blödning eller förhöjd blödningsrisk på grund av försämrad hemostas och/eller irreversibla koagulationsrubbningar, eller till följd av nyligen genomgånget större kirurgiskt ingrepp/trauma eller okontrollerad svår hypertoni. Tidigare stroke eller TIA.

Försiktighet vid tillstånd med förhöjd blödningsrisk finns listade under rubrik Inledning ovan.

Dosering och behandlingstid

Laddning med intravenös bolusdos på 30 µg/kg/min omedelbart följd av infusion på 4 µg/kg/min. Infusionen ska fortgå under hela PCI-ingeppet samt fortsatt ett par timmar efteråt enligt operatörens ordination.

En lägre underhållsdos, så kallad ”bridge-to-CABG-dos” 0,75 µg/kg/min kan användas inför CABG eller annan kirurgi kort tid efter PCI om man ej vill göra uppehåll med P2Y12-hämmare. Infusionen startas då utan bolus 2–3 dagar efter senaste ticagrelor- eller clopidogreldos och 3–4 dagar efter senaste prasugreldos, och kan fortgå till 1–2 timmar före operation. Vid mycket hög blödningsrisk eller när oral administrering ej är möjlig kan också den lägre ”bridge-to-CABG-dosen” användas.

Övergång från cangrelor till oral P2Y12-hämmare

Laddningsdos ticagrelor kan ges när som helst under pågående cangrelorinfusion och ges med fördel flera timmar innan infusionen avslutas. Prasugrel laddningsdos ska helst ges 30 minuter (max 1 timme) innan avslutad infusion. Clopidogrel laddningsdos ska helst ges samtidigt som infusionen avslutats (max 30 minuter innan infusionen avslutas). För att undvika en period med osäker trombocythämning vid övergång till clopidogrel kan man ladda med ticagrelor under pågående infusion och sedan byta till clopidogrel nästföljande dygn (vid t.ex. pågående OAK-behandling eller hög blödningsrisk).

Anmärkning

På grund av mycket kort halveringstid normaliseras trombocytfunktionen inom 60 minuter efter avslutad infusion.

GP IIb/IIIa-hämmare (tirofiban)

Mycket effektivt trombocythämmande medel som verkar genom reversibel hämning av GP IIb/IIIa-receptorn och därmed motverkar trombocytaggregation. För spädning och dosering, läs mer under respektive preparat i läkemedelslistan.

Indikation

I samband med PCI vid NSTEMI eller STEMI (bailout). Bör kombineras med ett koagulationshämmande läkemedel, vid PCI tillsammans med lågdos heparin (50 E/kg) iv och vid behandling av instabil kranskärlssjukdom tillsammans med fondaparinux i ordinarie dos.

Kontraindikation

Aktiv eller nyligen (<4 v) genomgången inre blödning. Blödande ulcus senaste 3 månaderna. Lågt Hb av okänd anledning, positivt F-Hb. Tidigare intrakraniell blödning eller nyligen (<4 v) genomgången cerebral infarkt. Annan intrakraniell sjukdom. Större kirurgiskt ingrepp/trauma. Känd koagulationsrubbning inklusive warfarinbehandling med PK-INR >2 eller NOAK. Trombocytopeni (TPK <100). Uttalad njur- eller leversvikt.

Försiktighet vid tillstånd med hög blödningsrisk finns listade under rubrik Inledning. Traumatisk eller utdragen hjärt-lungräddning. Trombolysbehandling. Okontrollerad hypertoni (>190/110 mmHg). Hyperton retinopati. Vaskulit.

Anmärkning

Tirofiban ska avslutas 4–5 timmar före CABG eller annan kirurgi. Kontroll av Hb, EVF och TPK inom 4–6 timmar efter behandlingsstart samt nästföljande dag, för att upptäcka eventuell trombocytopeni och/eller ockult blödning. Om TPK <90 ska behandlingen avbrytas och fortsatt kontroll av TPK ordineras (var 4–8:e timme tills stabil nivå). Vid klinisk blödning eller TPK <30 ska trombocyt-transfusion övervägas.

Läs mer i avsnitt Handläggning av blödningskomplikationer.

Fondaparinux (Arixtra)

Syntetisk faktor Xa-hämmare som verkar genom selektiv bindning till antitrombin. Utsöndras via njurarna med en halveringstid på 17–21 timmar.

Indikation

Icke-ST-höjnings AKS (instabil angina och NSTEMI) i väntan på koronarangiografi eller i väntan på CABG. Trombolysbehandlad STEMI (en dos ges i samband med trombolysen). Konservativt behandlad NSTEMI eller STEMI.

Kontraindikation

Pågående blödning eller svår koagulationsrubbning. Uttalat nedsatt njurfunktion, eGFR <20 ml/min. Akut bakteriell endokardit.

Försiktighet vid tillstånd med förhöjd blödningsrisk finns listade under rubrik Inledning ovan.

Dosering

Förfylld spruta 2,5 mg/0,5 ml sc ges en gång/dygn. Ingen dosjustering för ålder eller vikt. Den andra dosen kan tidigareläggas upp till 8 timmar så att den kan ges vid ett rimligt klockslag. Behandlingen ska pågå fram till koronarangiografi och avslutas normalt efter PCI, om inte särskilda skäl föreligger. Vid konservativ handläggning eller om CABG planeras kan behandlingen fortsätta under vårdtiden, som längst åtta dagar.

Anmärkning

Fondaparinux ges inte dygnet före subakut CABG och ska vara utsatt >24 timmar före operation. Ordineras till kl. 08.00 och ges inte på operationsdagens morgon.

Warfarin (Waran)

Vitamin K-antagonist. Hämmar aktivering av K-vitaminberoende koagulationsfaktorer (II, VII, IX och X).

Indikation

Mekanisk hjärtklaffprotes. Tromboemboliprofylax vid förmaksflimmer (FF) och betydande mitralisstenos. Vid FF utan betydande mitralisstenos, djup ventrombos (DVT) och lungemboli är DOAK förstahandsval om inte särskilda skäl finns att välja warfarin.

För behandling av VK-tromb saknas tydlig evidens avseende val av OAK. Warfarin har länge varit förstahandsval, men DOAK används nu i allt större utsträckning. Randomiserad studie pågår.

Kontraindikation

Överkänslighet. Graviditet under första trimestern och sista 4 veckorna. Uttalad leversvikt. Ökad blödningsrisk, t.ex. koagulationsrubbningar, esofagusvaricer, malign hypertoni och bakteriell endokardit.

Försiktighet vid tillstånd med ökad blödningsrisk listade under rubrik Inledning ovan. Compliance samt läkemedelsinteraktioner bör beaktas. Vid terminal njursvikt finns risk för kalcifylaxi.

Vid AKS eller inför planerad PCI

Warfarinbehandlingen kan fortgå men sträva efter terapeutiskt INR. Avstå fondaparinux. Reversering av warfarin-effekten med läkemedel (Konakion) bör undvikas i frånvaro av blödning. Ladda med ASA och överväg också förbehandling med P2Y12-hämmare (clopidogrel) innan koronarangiografi vid AKS med mycket hög eller hög risk, samt vid planerad PCI. Trombolys under pågående warfarin-behandling bör undvikas.

Anmärkning

Vid kombinationsbehandling med trombocythämmare bör warfarin undvikas då risken för blödning ökar jämfört med DOAK. Om ingen absolut indikation för warfarin föreligger (mekanisk klaffprotes eller FF och betydande mitralisstenos) bör man byta till DOAK, se rubrik Kombinationsbehandling efter PCI.

DOAK - direktverkande orala antikoagulantia

För detaljerad genomgång av de olika preparaten, se avsnitt Förmaksflimmer.

Indikation

Profylax mot stroke och systemisk embolism vid förmaksflimmer (ej vid betydande mitralisstenos eller mekanisk hjärtklaffprotes). Behandling av djup ventrombos (DVT) och/eller lungemboli. Profylax mot recidiverande DVT och/eller lungemboli.

För behandling av VK-tromb saknas tydlig evidens avseende val av OAK. Warfarin har länge varit förstahandsval, men DOAK används nu i allt större utsträckning. Randomiserad studie pågår.

Vid AKS eller inför planerad PCI

Vid AKS kan behandlingen med DOAK fortgå och fondaparinux avstås. Ladda med ASA och överväg också förbehandling med P2Y12-hämmare (clopidogrel) innan koronarangiografi vid AKS med mycket hög eller hög risk, samt vid planerad PCI. Trombolys under pågående DOAK-behandling är ej studerat och bör undvikas. Vid elektiv angio/PCI kan man överväga att pausa DOAK.

Anmärkning

Dosering av DOAK är beroende av indikation samt faktorer som njurfunktion, ålder, och blödningsrisk. Estimerat GFR ska alltid beräknas och följas. Vid kombinationsbehandling med trombocythämmare bör DOAK väljas i första hand på grund av lägre blödningsrisk jämfört med warfarin, se rubrik Kombinationsbehandling efter PCI.

Dubbel trombocythämning (DAPT) efter AKS eller PCI

Individualiserad behandlingsstrategi baserad på blödningsrisk och ischemisk risk.

Standard efter AKS: ASA + ticagrelor eller prasugrel i 12 månader. Ticagrelor är indicerat för alla med AKS medan prasugrel endast är indicerat vid AKS med genomgången PCI. Vid uppföljande läkarbesök rekommenderas aktivt ställningstagande gällande skifte till alternativa behandlingsstrategier enligt nedan.

Standard efter PCI vid kronisk kranskärlssjukdom: ASA + clopidogrel i 6 månader.

Alternativa strategier vid förhöjd blödningsrisk

1. Monoterapi med P2Y12-hämmare: Seponering av ASA efter (1–)3 månader följt av monoterapi med potent P2Y12-hämmare. Bäst evidens finns för 3 månaders DAPT följt av monoterapi med ticagrelor. Fördel med denna strategi jämfört med förkortad vanlig DAPT är att monoterapi med ticagrelor (jämfört med ASA) signifikant minskar blödningar utan uppenbar ökning av ischemiska händelser.
2. Förkortad DAPT: (1–)3–6 månader vid AKS respektive (1–)3 månader vid kronisk kranskärlssjukdom, följt av monoterapi med ASA.
3. De-eskalering (vid AKS): Byte från ticagrelor eller prasugrel till clopidogrel antingen direkt eller efter 1(–3) månader.

Alternativ vid förhöjd ischemisk risk utan hög blödningsrisk

Följande alternativ är tillgängliga vid kronisk kranskärlssjukdom (>12 mån efter AKS):

1. Förlängd DAPT med lågdos ticagrelor 60 mg x 2 + ASA 75 mg x 1. Enbart aktuell för patienter efter hjärtinfarkt med DAPT 12 mån.
2. Tilläggsbehandling med lågdos rivaroxaban 2,5 mg x 2 + ASA 75 mg x 1. Mest lämpligt vid utbredd polyvaskulär sjukdom utan dominerande risk för hjärtinfarkt.

För detaljer och indikationer, se avsnitt Antitrombotisk tilläggsbehandling för patienter med stabiliserad kranskärlssjukdom och högriskkriterier.

Kombinationsbehandling efter PCI för patienter med samtidig OAK-behandling

Bakgrund

10-15% av alla patienter med AKS eller kronisk kranskärlssjukdom som genomgår PCI, har samtidig indikation för OAK, vanligast på grund av förmaksflimmer. Kombinationsbehandling med trombocythämmare och OAK ökar dock blödningsrisken, varför en standardstrategi med kortast möjliga DAPT-duration (ett par dagar till en vecka) följt av bara en P2Y12-hämmare + OAK rekommenderas.

Rekommendation

Individuell bedömning av koronarischemisk och tromboembolisk risk, samt blödningsrisk bör styra valet av strategi, preparat och duration, se även förenklat flödesschema nedan.

• Strategi: Alla patienter bör trippelbehandlas i samband med PCI och under vårdtiden. Dubbelbehandling med P2Y12-hämmare + DOAK från utskrivning, då ASA seponeras.
• P2Y12-hämmare: Clopidogrel i första hand med ticagrelor som alternativ vid hög koronarischemisk risk och acceptabel blödningsrisk, se kriterier nedan.
• OAK: DOAK bör väljas framför warfarin, och bör doseras i fulldos om inte kriterier för dosreduktion föreligger (förutom rivaroxaban och dabigatran där den lägre dosen kan övervägas).
• Duration: Duration av dubbelbehandling varieras beroende på indikation samt ischemisk vs blödningsrisk. Standard vid AKS är 12 månader och vid kronisk kranskärlssjukdom 6 månader. Därefter enbart OAK.
• Individuell hög risk: Vid hög ischemisk risk och acceptabel blödningsrisk kan ticagrelor ersätta clopidogrel (åtminstone första månaden) alternativt trippelbehandling (ASA + clopidogrel) under 1 månad övervägas (se förenklat flödesschema nedan). Vid hög blödningsrisk kan durationen av clopidogrel förkortas till (1–)3–6 månader.
• Låg strokeembolisk risk: Om endast 1 poäng på CHA2DS2-VA score kan man överväga att avstå DOAK till förmån för DAPT med ticagrelor eller prasugrel under en månad, för att sedan övergå till clopidogrel och DOAK.
• Generella råd: NSAID samt steroider bör undvikas. Magsårsprofylax med protonpumpshämmare rekommenderas. Hypertoni bör vara välbehandlad. Alla patienter bör även följas med blodstatus och njurstatus.
  

Specialfall av kombinationsbehandling

• Mekanisk klaffprotes eller förmaksflimmer med betydande mitralstenos: Enbart warfarin aktuellt som OAK.
  
• VK-tromb: Tydlig evidens saknas avseende val av OAK. Warfarin har länge varit förstahandsval, men DOAK används nu i allt större utsträckning.
  
• Akut lungemboli/DVT: Man kan ibland avstå eller förkorta tiden med dubbeldos DOAK och ibland kan heparininfusion vara aktuellt.

Vid behov kontakt med intern hemostas- eller koagulationskonsult dagtid.
Jourtid kontaktas koagulationsjour, NKS Solna, telefon: 08-517 726 26.

Riskskattning

För skattning av blödningsrisk finns flera riskscores, majoriteten av dessa är dock skapade och validerade hos patienter som behandlats med DAPT eller OAK separat. Samma variabler återkommer ofta i dessa blödningsriskscores och listas nedan tillsammans med faktorer för skattning av koronarischemisk risk. En sammanvägd bedömning av blödnings- och koronariscehmisk risk bör styra valet av strategi.

* CCS = Kronisk kranskärlssjukdom.
** OAK morgondosen avstås om möjligt.
*** Vid hög blödningsrisk kan clopidogrel-behandling förkortas till (1–)3–6 månader.
**** Sammanvägd bedömning.
a: Trippelbehandling med clopidogrel.
b: Dubbelbehandling med ticagrelor.